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注射劑一致性評價包裝密封完整性測試（CCIT））方法選擇

2020年6月CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南 (征求意見稿)》明確了一直以來注射劑行業(yè)所存在包裝系統(tǒng)是否要進(jìn)行密封性測試的疑慮。提及了進(jìn)行注射劑包裝密封性測試的幾種測試方法。明確了包裝完整性泄漏測試技術(shù)(容器密閉完整性測試技術(shù)(CCIT))將檢漏方法分類為確定性的方法和概率性的方法，其中真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法和激光頂空分析方法是確定性的方法，而傳統(tǒng)的微生物侵入法和色水法是概率性的方法。

　　其實(shí)現(xiàn)有USP 1207.2里面早已經(jīng)提到的這幾種密封完整性測試的方法，而且現(xiàn)在FDA法規(guī)更傾向于采用經(jīng)驗(yàn)證的物理定量的測試方法。那么對于注射劑生產(chǎn)廠家來說，自己所選用的包裝材料應(yīng)該用哪種密封完整性測試方法更合適呢?

　　要清楚的分辨這個問題，我們先要從這幾種方法的優(yōu)缺點(diǎn)和對包裝的要求來探討。

概率性測試方法

方法	內(nèi)容物要求	包裝要求
微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)	需能支持微生物生長的介質(zhì)或產(chǎn)品；泄漏部位須存在液體。	能夠承受壓力和沉浸挑戰(zhàn)；剛性包裝，或具有一定約束的柔性包裝。
染料穿透試驗(yàn)	制劑必須與液體示蹤劑相溶；產(chǎn)品不得堵塞泄漏路徑。	剛性包裝，或具有一定約束的柔性包裝。能夠承受液體浸沒；與液體示蹤劑檢測模式兼容。
氣泡產(chǎn)生試驗(yàn)	泄漏處須產(chǎn)生氣體；產(chǎn)品（尤其是液體或半固體）不得覆蓋要進(jìn)行泄漏測試的包裝表面。	剛性包裝，或具有一定約束的柔性包裝。

確定性測試方法

方法	原理	內(nèi)容物要求
示蹤氣體法	氦氣丟失	示蹤氣體必須添加到包裝中
激光頂空法	氣體組成	氣體量、路徑長度和內(nèi)容必須與儀器的檢測能力兼容。
壓力衰減法	壓力下降	產(chǎn)品不得堵塞泄漏路徑
真空衰減法	壓力上升	產(chǎn)品不得堵塞泄漏路徑
質(zhì)量提取法	質(zhì)量流	產(chǎn)品不得堵塞泄漏路徑
高壓放電法	電流	液體制劑必須比包裝更具導(dǎo)電性

目前，概率性方法存在的問題：1.穿透的能力較弱(微生物、染料) 2.結(jié)果讀取的可靠性(肉眼) 3.儀器檢測的靈敏度不夠。隨著泄露孔徑的變小，這些問題越發(fā)明顯。因此，要借助更先進(jìn)的確定性方法進(jìn)行測試。在(征求意見稿)中也提到“密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄露限度的確定性方法，如方法靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄露限度水平或產(chǎn)品最大允許泄露限度不明確，建議至少采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法)進(jìn)行密封性研究”。

　　據(jù)濟(jì)南三泉中石實(shí)驗(yàn)儀器有限公司對法規(guī)的理解，目前提交注射劑一致性評價，需要至少提供一種確定性測試方法，在關(guān)聯(lián)微生物挑戰(zhàn)法來共同申報(bào)，通過幾率才比較大。如果注射劑是普通的化學(xué)注射液或者粉末類產(chǎn)品，適合用真空衰減法、質(zhì)量提取法。如果是凍干真空產(chǎn)品或者充氮產(chǎn)品激光法也可以適用。如果是大分子或者混懸液類產(chǎn)品則更適用于高壓放電法。